【ASCO 2022】瑞齐替尼（BPI-7711），石远凯教授领衔，NSCLC靶向治疗三代EGFR-TKIs再添佳角！

发布时间：2022-06-07 来源：肿瘤资讯

2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于6月3 - 7日在美国芝加哥以线上、线下形式举办。上海倍而达药业原研三代EGFR-TKI瑞齐替尼（Rezivertinib/ BPI-7711，曾用名瑞泽替尼）IIb期临床研究成果以壁报形式在会议上展示。该研究由中国医学科学院肿瘤医院石远凯教授作为主要研究者，在中国50家医院开展，研究结果显示BPI-7711能为EGFR T790M突变NSCLC患者带来临床获益，包括客观缓解率、疾病控制率和无进展生存期；对于脑转移患者，颅内疗效数据令人鼓舞。瑞齐替尼（BPI-7711）安全性良好。此前，同样由石远凯教授作为主要研究者、在全国多中心开展的瑞齐替尼（BPI-7711） I期临床研究成果已在国际知名期刊Journal of Thoracic Oncology（胸部肿瘤学杂志）发表，初步显示了瑞齐替尼（BPI-7711）在EGFR T790M突变NSCLC患者的治疗潜力[1]。【肿瘤资讯】特邀中国医学科学院肿瘤医院石远凯教授就瑞齐替尼（BPI-7711）IIb期临床研究结果深度点评。

IIb期研究成果在2022 ASCO年会的壁报展示

I期研究成果刊登于Journal of Thoracic Oncology（JTO）

研究简介

该研究是一项单臂、开放标签、多中心IIb期临床研究（NCT03812809），旨在评估瑞齐替尼（BPI-7711）在局部晚期或转移性/复发性 EGFR T790M 突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的疗效和安全性。主要终点是经盲态独立中心审评委员会（BICR）评价的客观缓解率（ORR）；次要终点包括疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DoR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性。

该研究共纳入226例经第一代/第二代 EGFR-TKI治疗后进展的局部晚期或转移性/复发性（经组织学/细胞学/血浆证实 EGFR T790M 突变）或原发性EGFR T790M突变非小细胞肺癌患者，所有患者接受每天一次口服180mg BPI-7711，直至疾病进展、出现不可接受的毒性或撤回知情同意，均纳入全分析集（FAS）。其中91例（40.3%）患者基线时已发生中枢神经系统（CNS）转移。所有患者中位年龄为59.5岁，其中156例（69.0%）为女性患者，超过三分之二的患者ECOG评分为1分；携带EGFR外显子19缺失和L858R突变的患者分别为145例（64.2%）和79例（35.0%），余下的2例中1例为罕见敏感突变，EGFR突变亚型为G719X及S768I，另1例仅有T790M而无EGFR敏感突变；分别在120例（53.1%）患者的组织样本和116例（51.3%）患者的血浆样本中检测到EGFR T790M阳性突变。

表1. 瑞齐替尼（BPI-7711）IIb期研究的基线特征

研究结果
瑞齐替尼（BPI-7711）肿瘤控制佳，缩瘤效果好，能显著延长患者无进展生存期
截至2021年12月23日，中位随访时间为23.3个月（95%CI：22.8-24.0）。中位用药持续时间（DoT）为11.0个月，四分之三的患者DoT超过18.0个月，最长DoT达27.4个月。在FAS中，经BICR评价的ORR为64.6%，DCR为89.8%，中位DoR为12.5个月，中位PFS为12.2个月，中位OS为23.9个月。

表2. 瑞齐替尼（BPI-7711）IIb期研究的有效性结果

图1. 靶病灶大小的最佳百分比变化（BICR）

图2. 整体及亚组的无进展生存(PFS)分析

亚组疗效趋势与全人群一致
在120例（53.1%）组织样本检测出T790M阳性的患者亚组中，ORR为70%，DCR为93.3%，中位PFS为13.9个月；血浆样本T790M阳性亚组（n=116，51.3%）的ORR为56.9%，DCR为86.2%，中位PFS为9.6个月。
EGFR外显子19缺失突变亚组（n=145，64.2%）中，ORR为72.4%，DCR为89.0%，中位PFS为12.4个月；L858R突变亚组（n=79，35.0%）的ORR为51.9%，DCR为92.4%，中位PFS为10.3个月。

瑞齐替尼（BPI-7711）可显著提高非小细胞肺癌CNS转移患者的临床获益
对于有CNS转移的患者（n=91），经BICR评估的CNS中位PFS为16.6个月。91例有CNS转移的患者中，包含29例有CNS靶病灶的患者，其CNS ORR为69.0%，CNS DCR为100.0%。

表3. CNS转移患者的有效性结果（BICR）

图3. CNS转移患者的无进展生存(PFS)分析

（Kaplan-Meier法，BICR）

随访时间近两年，BPI-7711安全性可控，无间质性肺炎发生
数据截至2021年12月23日，距离末例患者入组已近两年时间，共188例（83.2%）患者至少发生一次与治疗相关的不良事件（TRAE），其中45例（19.9%）患者发生≥3级的TRAE。21例（9.3%）患者发生导致剂量暂停的TRAE，13例（5.8%）发生导致剂量降低的TRAE，11例（4.9%）因TRAE永久停药。发生率前三位的TRAE分别是白细胞计数降低（27.9%）、血小板计数降低（23.0%）和贫血（22.6%）。

表4. 瑞齐替尼（BPI-7711）IIb期研究的安全性结果

图4. 瑞齐替尼（BPI-7711）IIb期研究的安全性分析

(TEAE发生率≥10%)

研究结论
瑞齐替尼（BPI-7711）在携带获得性T790M突变的非小细胞肺癌患者中有明确的客观疗效，经BICR评估的总体ORR为64.6%，中位PFS为12.2个月；同时，对于发生CNS转移的患者，经BICR评估的中位CNS PFS为16.6个月，提示BPI-7711对CNS转移疗效优异。另外经过近2年的随访，BPI-7711表现出可控、良好的安全性。
专家解说
目前，三代EGFR TKI已成为EGFR突变NSCLC的标准治疗药物。瑞齐替尼（BPI-7711）在这项 IIb 期研究中显示出良好的临床疗效，尤其对CNS转移患者表现出了突出的疗效，长期用药后安全性良好可控。与同类药相比，BPI-7711的IIb期研究有三大特点值得一提。
1） EGFR检测方式更符合临床实践
根据Ⅳ期原发性肺癌中国治疗指南（2021版）, 推荐所有NSCLC患者采用肿瘤组织进行EGFR基因突变检测，而临床上对于后线患者，再次进行活检或组织标本获取往往存在难度，指南推荐如果肿瘤标本不可评价，可使用从血液（血浆）标本中获得的ctDNA进行评估[2]。与同类药研究检测EGFR T790M突变仅使用组织标本不同，本研究采用了组织样本及血浆样本检测（ctDNA）互补的方式（比例接近于1：1），尽管结果显示组织样本亚组的ORR及中位PFS结果（见表5）相对于血浆样本亚组都更为突出，但总体疗效仍然可观，两者互补结合的EGFR基因突变检测方法更符合临床实践，贴近真实世界情况。

表5. 三代EGFR-TKIs疗效对比

注：该表格中的疗效数据均为盲态独立中心审评委员会（BICR）评估。

2）更长的CNS PFS
在CNS转移患者临床疗效方面，对比其它第三代EGFR-TKIs，本研究纳入的CNS转移患者比例相对较高，但其疗效也较为突出（见表6）：共91例（占到受试者人群的40%）CNS 转移患者的CNS-mPFS为16.6个月（95% CI：11.1-NC）。

表6. 三代EGFR-TKIs CNS转移疗效结果对比

* APOLLO II期研究计算的是23个具有颅内靶病灶的CNS-mPFS。

3）随访时间较长，安全性良好、可控，且没有间质性肺炎报道
瑞齐替尼（BPI-7711）的不良反应（TRAE）主要表现在血液学方面，如白细胞计数降低（27.9%，任何级别），血小板计数降低（23.0%，任何级别）、贫血（22.6%，任何级别）等，而与治疗相关的皮疹、和腹泻发生率则较低，分别为8.8%和7.5%（任何级别）。此外，本次瑞齐替尼（BPI-7711）研究中由于TEAE导致的剂量中断发生率为 11.1%，较奥希替尼在AURA2研究（21%）中发生率低。
值得一提的是，本研究的中位随访时间为23.3个月（95%CI：22.8-24.0），而奥希替尼AURA2研究[6]仅报告了12个月左右的安全性数据。尽管两者安全性数据不相上下，但基于更长的随访时间，瑞齐替尼（BPI-7711）的不良反应暴露相对更充分，且未观察到间质性肺炎。

总结
瑞齐替尼（BPI-7711）的IIb期研究表明，其作为第三代 EGFR TKI为 EGFR T790M 突变的 NSCLC患者提供了良好的抗肿瘤活性和可控的安全性，对脑转移患者的疗效显著、持久，充分体现了瑞齐替尼（BPI-7711）的临床价值。为进一步确证疗效，一项关于BPI-7711对比吉非替尼一线治疗EGFR突变NSCLC的III期临床试验“REZOR”（chinadrugtrials试验登记号CTR20190442，ClinicalTrials 试验登记号NCT03866499）正在开展中。Insight数据库显示，中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）于2021年5月7日受理了瑞齐替尼（BPI-7711）的上市申请，最新状态更新为2022年1月12日“完成生产现场检查”，有望成为年内获批的1类新药，为NSCLC靶向治疗增添一个优秀的选择。

媒体报道